链接技术为不同功能分子的“集成”带来了新契机，如现代药物开发中经常出现的抗体偶联药物 (antibody-drug conjugates, ADCs)，小分子偶联药物 (small molecule-drug conjugates, SMDCs) 和蛋白水解靶向嵌合体 (proteolysis-targeting chimeras, PROTACs) 等技术，都需要链接化学的支撑。自从2014年Sharpless提出硫氟交换（sulfur fluoride exchange, SuFEx）概念以来，SuFEx化学在分子链接中表现出巨大的应用前景，如化学生物学、药物发现和材料开发等领域。这一切归因于S(VI)-F键热力学稳定和动力学活泼的独特矛盾统一体。磺酰氟作为亲电前体被广泛应用于链接技术，并且实现了多种高价含硫功能分子的合成。氟代砜亚胺作为磺酰氟的氮杂类似物，具有更加优秀的稳定性；同时氮的引入为该结构提供了一个额外的调节位点，可自由调控化合物的反应性质和作用功能。在分子链接与靶向功能的探索中，氟代砜亚胺与杂原子链接可通过来源广泛的亲核试剂（酚或胺）实现，如SVI-O和SVI-N；但SVI-C的构建一直是个棘手的挑战，仍然仅仅依赖于高活性锂试剂或格式试剂。因此，发展一种高效快速广谱的方式实现C-SuFEx链接具有重要科学意义和应用价值。
近期，我院姜雪峰教授团队构建新策略，突破了分子间氢转移驱动的未活化烯烃C(sp3)-SuFEx链接存在的挑战，为药物分子之间的C-SuFEx链接提供了有力工具，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. (2022, 61, e202207100)上。
图1. SuFEx点击化学及其应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
姜雪峰/王明团队运用“从无机硫向有机硫转化”的理念，采用安全稳定、廉价易得的保险粉、焦亚硫酸钠、二氧化硫脲实现了多样性砜类分子库构建：如芳基烷基砜（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 1346）、大位阻砜（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8907）、烷基烷基砜（CCS Chemistry, 2021, 3, 17）、全谱氟代甲基砜（CCS Chemistry, 2022, 4, 1526）等；今年，报道了氟代砜亚胺与活化炔烃的链接化学，时间与开关尺度调控构建S-C(sp2)或S-C(sp)键（Nat. Synth.2022, 1, 455）。在此基础上，近期团队实现了分子间氢转移驱动的未活化烯烃C(sp3)-SuFEx链接的新突破。
图2. 未活化烯烃与氟代砜亚胺的C-SuFEx链接。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
通过系统考察Lewis酸、溶剂、温度以及氮上取代基对反应的综合影响，获得了最佳链接条件，在S-C(sp3)键的形成中表现出非常优越的普适性，多种官能团如卤素、叠氮、氰基、酯基和醚均可兼容。无论“端烯”还是“内烯”，均能以良好的收率获得相应的氢磺酰亚胺化链接产物。尤其值得指出的是，该策略报道了多种药物的链接：镇定剂沙利度胺、抗痛风的苯溴马隆、治疗关节炎的塞来昔布、预防心绞痛的茶碱，为药物分子之间的C-SuFEx链接提供了有力工具。
图3. 氟代砜亚胺的C-SuFEx链接。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图4. 功能分子的C-SuFEx链接。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了清晰描绘反应机理，作者开展了系列机制探究：氘代实验，表明反应过程涉及分子间氢迁移，且其过程可能是反应决速步；对照实验，发现氮α位存在供电子基团（如甲基）时，有利于氢迁移发生；硼谱与氟谱跟踪，发现三氟化硼加入氟代砜亚胺后11B和19F核磁发生了显著变化，印证三氟化硼对氟代砜亚胺活化启动了反应，再释放出亲电活性更高的砜亚胺阳离子。基于非共价相互作用（NCI）分析，三氟化硼的B对氟代砜亚胺的F具有强吸引力（B与F的距离从2.21 Å缩小至1.97 Å），并通过量子化学波函数（Multiwfn）观察到其氟化物LUMO轨道的分布从芳环扩展到硫原子，从而促进与烯烃HOMO轨道的有效重叠。DFT计算清晰表明反应是通过协同船式六元环过渡态（能垒为15.4 kcal/mol），而不是分步碳正离子过程（能垒为23.1 kcal/mol）。值得一提的是，体系中微量水的氢键作用既可促进S-C键构建，又可促进后续亚胺水解。
图5. DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图6. C-SuFEx链接的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该工作基于分子间氢转移过程，发展了一种未活化烯烃和氟代砜亚胺的C-SuFEx链接化学，通过三氟化硼的快速高效活化实现了S(VI)-C(sp3)键的构建。反应具有广泛的底物普适性，且对各种杂原子和敏感基团具有良好的兼容性。为砜亚胺类药物和类天然产物的合成建立了优势的新方法，也为现代药物发现中巨大的链接需求带来更多可能。论文第一作者是我院联合培养研究生曾大明，通讯作者是王明副教授和姜雪峰教授。该研究得到国家自然科学基金委等项目经费支持。
The Linkage of Sulfonimidoyl Fluorides and Unactivated Alkenes via Hydrosulfonimidoylation
D. Zeng, Y. Ma, W.-P. Deng, M. Wang*, X. Jiang*
Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207100.